Nature子刊 | 华中科技大学马聪团队揭示SNARE复合物组装的调控机制

时间:2019-09-09 08:00:01 来源:中国矿山设备网 当前位置:拓赢疯子哥 > 运势 > 手机阅读


iNature


Munc18-1/syntaxin-1复合物向SNARE复合物的转变是细胞外吞的关键步骤,由Munc13-1、SNAP-25和Syntobrevin-2调控,但其机制尚不清楚。2019年1月8日,华中科技大学马聪团队在Nature Communications上发表题为Munc18and Munc13 serve as a functional template to orchestrate neuronal SNARE complexassembly的文章,该文章揭示了Munc18-1和Munc13-1可以作为功能模板来调节SNARE复合物的组装。




在神经元中,突触外吞的核心机制由神经元可溶物组成,SNARE蛋白、Syntaxin-1(Syx 1)、SNAP-25(SN 25)和Syntobrevin-2(Syb 2)。Syx 1和SN 25定位在质膜上,Syb2驻留在突触小泡中。SNARE蛋白的特征是由60-70个氨基酸组成的保守片段,由15个疏水结合层和离子结合层(0层)组成。为了达到所观察到的细胞外吞的速度和保真度,需要一些融合组分与SNARE协同作用,以便对SNARE复杂的形成进行精细的调控。其中特别关键的是Sec1-Munc18(SM)蛋白Munc18-1和与CTCHR相关的蛋白Munc13。


Syb 2/MUN复合物的晶体结构

为了探究Syb 2的膜近端LR是否与MUN结构域的相互作用和功能有关,研究人员在Syb 2(残基29-96)上产生了多个突变,并利用谷胱甘肽探讨它们与MUN结构域的相互作用。结果表明,在Syb 2的LR中,R86/K87和W89/W90残基是MUN结构域相互作用的关键。Syb 2的SNARE基序中的L70和F77残基预测将结合Munc18-1结构域3,没有参与MUN域的交互作用,说明Syb2通过不同的结合位点与Munc18-1和MUN结构域相互作用。用荧光各向异性法测定了Syb 2(残基29-96),Syb 2RKAA(残基29-96,R86A/K87A),Syb 22WD(残基29-96、W89D/W90D)和Syb 24m(残基29~96,R86A/K87A/W89D/W90D)均丧失这种结合能力。

 


Syb 2/mun相互作用使Syb 2能够与Munc18-1结合

研究人员观察到Syb 2的F77突变可能会损害它与Munc18-1结构域3的相互作用,但不会影响MUNN结构域,并且检测到Syb2与Munc18-1/Syx 1复合物之间的相互作用很弱,但这种相互作用不受F77A突变的影响。MUN结构域的加入增强了这种相互作用,使相互作用对F77A突变更加敏感。这些结果表明,MUN结构域可以使Syb 2的SNARE基序与Munc18-1/Syx1复合物发生相互作用。


因此,研究的结果表明Munc13-1的MUN结构域与Syb 2的膜近端LR之间的相互作用,并揭示了其在从Munc18-1/Syx 1复合物向SNARE复合物过渡和在囊泡对接/启动过程中的重要作用。在这种相互作用下,Munc13-1将Syb 2包埋的小泡重新招募到靶膜上,使Munc18-1/Syx 1复合物更容易获得Syb 2的SNARE结构。而SN 25导致了Syx 1的释放,最终导致完整SNARE的形成。




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